Cetirizine vs levocetirizine: różnice neuropsychiatryczne

Czy antyhistaminiki drugiej generacji są naprawdę bezpieczne dla ośrodkowego układu nerwowego?

Choroby alergiczne należą do najczęstszych schorzeń przewlekłych na świecie, a antyhistaminiki drugiej generacji stanowią podstawę ich leczenia. Cetirizine i levocetirizine – selektywne antagoniści receptora H1 – charakteryzują się niską lipofilnością i podlegają mechanizmowi wypływu P-glikoproteiny, co ogranicza ich penetrację do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i teoretycznie zmniejsza ryzyko działań neuropsychiatrycznych w porównaniu z lekami pierwszej generacji.

Mimo to, w ostatnich latach narastają doniesienia o senności, lęku, depresji, a nawet halucynacjach związanych ze stosowaniem cetirizine. Levocetirizine – aktywny enancjomer cetirizine – została opracowana w celu poprawy tolerancji poprzez optymalizację konfiguracji molekularnej. Jednak również w przypadku tego leku obserwowano neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane (ADE).

Farmacja kliniczna podkreśla znaczenie zmienności farmakokinetycznej między pacjentami, co czyni precyzyjne dawkowanie kluczowym celem terapeutycznym. Płeć i wiek to najłatwiej dostępne zmienne kliniczne – badania pokazują, że płeć istotnie wpływa na absorpcję, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków. W pediatrii odrębne cechy fizjologiczne (skład płynów ustrojowych, stężenie białek osocza, pH żołądka, opróżnianie żołądka, niedojrzała funkcja nerek) wpływają na częstość i obraz kliniczny ADE. U osób starszych zmiany farmakokinetyczne i farmakodynamiczne związane z wiekiem, wraz z chorobami współistniejącymi i polipragmazją, dodatkowo modyfikują profile ADE.

Niniejsze badanie wykorzystało dane z baz FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) i EudraVigilance do oceny neuropsychiatrycznych ADE związanych z cetirizine i levocetirizine, dostarczając pierwszego kompleksowego porównania różnic zależnych od wieku i płci.

Jak przeprowadzono analizę zgłoszeń niepożądanych działań leków?

Analiza dysproporcjonalności – kluczowe narzędzie nadzoru farmakologicznego – identyfikuje związki lek-zdarzenie występujące częściej niż oczekiwano, porównując obserwowane i oczekiwane wskaźniki zgłoszeń w całej bazie danych. Badacze przeanalizowali indywidualne zgłoszenia bezpieczeństwa (ICSR) z dwóch baz farmakonadzoru: FAERS (analiza główna) i EudraVigilance (walidacja zewnętrzna).

Z bazy FAERS pobrano kwartalne pliki danych dla cetirizine i levocetirizine obejmujące okres od pierwszego kwartału 2004 do trzeciego kwartału 2025. Dane z EudraVigilance wyodrębniono 14 listopada 2025 roku – obejmowały zgłoszenia od stycznia 2002 do listopada 2025. Po procesie deduplikacji i standaryzacji nazewnictwa leków według WHO Drug Dictionary (wersja z marca 2025), przeanalizowano 9172 neuropsychiatryczne ADE dla cetirizine i 3498 dla levocetirizine w FAERS oraz odpowiednio 5950 i 1583 zgłoszenia w EudraVigilance.

Zdarzenia niepożądane kategoryzowano przy użyciu Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) w wersji 28.1, koncentrując się na kategoriach: zaburzenia układu nerwowego (Nervous System Disorders) i zaburzenia psychiatryczne (Psychiatric Disorders). Do analizy włączono wyłącznie raporty, w których lek był wymieniony jako główny podejrzany (primary suspect).

Wykrywanie sygnałów przeprowadzono przy użyciu metod dysproporcjonalności: Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), Multi-Item Gamma Poisson Shrinker (MGPS) oraz Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN). Wykonano również analizy wrażliwości, analizy stratyfikowane według płci i wieku (< 18 lat, 18–64 lata, ≥ 65 lat) oraz analizę czasu do wystąpienia zdarzenia (time-to-onset, TTO) metodą Kaplana-Meiera.

Jakie neuropsychiatryczne działania niepożądane dominowały w zgłoszeniach?

Najbardziej wyraźnym działaniem niepożądanym zidentyfikowanym dla obu leków była senność (somnolence). W bazie FAERS dla cetirizine odnotowano 2946 przypadków senności z wartością ROR=10.14 (95% CI: 9.77–10.52), co wskazuje na ponad 10-krotnie wyższe ryzyko zgłoszenia senności w porównaniu z innymi lekami. Dla levocetirizine senność również dominowała w zgłoszeniach, choć z nieco mniejszą intensywnością sygnału.

Pięć najczęściej zgłaszanych preferowanych terminów (PT) dla cetirizine w FAERS to: senność, zawroty głowy (dizziness, n=1019, ROR=1.36), ból głowy (headache, n=1003, ROR=1.06), bezsenność (insomnia, n=658, ROR=1.63) oraz lęk (anxiety, n=496, ROR=1.15). Dla levocetirizine ranking wyglądał podobnie: senność, ból głowy, bezsenność, zawroty głowy i utrata przytomności (loss of consciousness).

Baza EudraVigilance w dużej mierze potwierdziła tę hierarchię, choć wśród pięciu najczęstszych PT dla cetirizine pojawił się stan splątania (confusional state), a dla levocetirizine – drgawki (seizure). Co istotne, z wyjątkiem marginalnie wyższego sygnału depresji dla levocetirizine w EudraVigilance, obie bazy konsekwentnie dokumentowały podwyższone sygnały lęku i depresji dla cetirizine, mimo że testy algorytmiczne pozostawały negatywne.

Wśród niemal wszystkich PT związanych ze snem (np. bezsenność, koszmary nocne) cetirizine wykazywała znacząco wyższe wskaźniki zgłoszeń i wyniki dysproporcjonalności niż levocetirizine w obu bazach. Zarówno w FAERS, jak i EudraVigilance, amnezja i zaburzenia pamięci pojawiły się wśród 30 najczęstszych PT dla cetirizine z konsekwentnie podwyższoną dysproporcjonalnością, podczas gdy levocetirizine nie wykazywała odpowiedniego sygnału. Co więcej, FAERS unikalnie zidentyfikowała zaburzenia poznawcze (cognitive disorder) dla cetirizine. Ważne, że migrena pojawiła się wyłącznie wśród PT związanych z cetirizine w top-30.

Czy profil bezpieczeństwa różni się u kobiet, mężczyzn, dzieci i seniorów?

Analiza populacyjna ujawniła, że neuropsychiatryczne ADE związane z cetirizine i levocetirizine były częściej zgłaszane u kobiet niż u mężczyzn. Różnice związane z płcią w fizjologii znacząco wpływają na farmakokinetykę leków – kobiety zazwyczaj wolniej absorbują leki ze względu na niższe wydzielanie kwasu żołądkowego, opóźnione opróżnianie żołądka i zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy. Dodatkowo kobiety mają wyższy odsetek tkanki tłuszczowej, niższą całkowitą objętość osocza i wahające się poziomy hormonów płciowych, co wpływa na dystrybucję leków.

W analizie podgrup według płci wzorzec różnic między cetirizine i levocetirizine był generalnie zgodny z analizą główną, z godnym uwagi wyjątkiem drgawek gorączkowych (febrile convulsion), które były specyficznie zgłaszane u mężczyzn w związku z levocetirizine. Wśród mężczyzn zdarzenia związane z nastrojem (lęk, depresja) oraz sygnały uzależnienia/nadużywania leków w top 20 PT były częściej powiązane z cetirizine lub wykazywały wyższą siłę sygnału w porównaniu z levocetirizine.

Analiza międzygrupowa według wieku zidentyfikowała senność jako najczęściej zgłaszane ADE, z wyraźną siłą sygnału. Top 20 PT dla cetirizine często obejmowały uzależnienie od leku, nadużywanie leku, zaburzenia związane z pamięcią (amnezja, zaburzenia pamięci) oraz migrenę, głównie wykazując pozytywne sygnały. W przeciwieństwie, top 20 PT dla levocetirizine koncentrowały się bardziej na zaburzeniach snu (koszmary nocne, zaburzenia snu) i poważnych zdarzeniach psychiatrycznych (próby samobójcze, myśli samobójcze), z ogólnie silniejszymi intensywnościami sygnału.

Co istotne, siła sygnałów dla większości ADE była znacząco niższa u dorosłych niż w populacjach pediatrycznych i geriatrycznych, co sugeruje, że wzmożony nadzór bezpieczeństwa jest uzasadniony u pacjentów pediatrycznych i starszych. U pacjentów pediatrycznych levocetirizine była związana z drgawkami gorączkowymi i epilepsją w top 20 PT w obu bazach. Wśród pacjentów starszych obie bazy wskazywały na silny pozytywny sygnał między cetirizine a krwotokiem podpajęczynówkowym (subarachnoid hemorrhage) – stanem o wysokiej śmiertelności i złym rokowaniu.

Dane FAERS zgłosiły ciężkie zdarzenia neurologiczne związane z cetirizine, w tym przemijający atak niedokrwienny (transient ischemic attack) i niedrożność tętnicy szyjnej (carotid artery occlusion), podczas gdy levocetirizine była specyficznie związana z encefalopatią wątrobową (hepatic encephalopathy) – istotnym czynnikiem przyczyniającym się do hospitalizacji i zgonu u pacjentów z marskością wątroby.

Kiedy najczęściej pojawiają się działania niepożądane?

Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia (TTO) metodą Kaplana-Meiera wykazała, że neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane dla obu leków podążały za jednolitym wzorcem: szybka kumulacja w ciągu pierwszych 30 dni, z plateau około 90. dnia. Jednak czas wystąpienia zdarzeń był wspólnie modulowany przez typ leku i warstwę demograficzną.

Dla cetirizine mediana skumulowanej liczby zdarzeń wynosiła 0 (IQR: 0–6) u mężczyzn i 0 (IQR: 0–11) u kobiet, z statystycznie istotną różnicą w czasie wystąpienia zdarzeń między płciami (p=0.0332). Dla levocetirizine mediana wynosiła 1 (IQR: 0–11) u mężczyzn i 1 (IQR: 0–16) u kobiet, bez istotnej różnicy między płciami (p=0.7258).

W grupach wiekowych mediana skumulowanej liczby zdarzeń dla cetirizine wynosiła: 0 (0–3) w grupie < 18 lat, 1 (0–25) w grupie 18–64 lata oraz 0 (0–2) w grupie ≥ 65 lat, wykazując wyraźne różnice w czasie wystąpienia między warstwami (p < 0.0001). Odpowiednie wartości dla levocetirizine to: 1 (0–10), 1 (0–9) i 3 (0.5–71.5), które również różniły się istotnie według wieku (p=0.0057).

Te wyniki wskazują, że intensywne monitorowanie w fazie wczesnej, a nie długoterminowa obserwacja, może być bardziej efektywne dla wykrywania sygnałów. U osób starszych cetirizine wykazywała „skompresowany” rozkład (IQR 0.00–2.00 dni), podczas gdy levocetirizine pokazywała wzorzec „rozproszony-opóźniony” (IQR 0.00–71.00 dni), co sugeruje konieczność wydłużenia okna aktywnego nadzoru dla levocetirizine u starszych dorosłych do ≥ 90 dni.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć różnice między cetyryzyną a lewocetyryzyną?

Potencjalny mechanizm wyższego ryzyka zaburzeń nastroju przy cetirizine może obejmować zaburzenie metabolizmu histaminy. W szlaku oksydacyjnej deaminacji histamina jest przekształcana do kwasu imidazolooctowego (IAA), który następnie ulega utlenieniu i rybozylacji do transportu. Rybozylacja IAA może być zaangażowana w regulację transmisji synaptycznej w hipokampie – kluczowym obszarze mózgu dla regulacji nastroju.

Jako antagoniści receptora H1, cetirizine i levocetirizine mogą zakłócać ten proces. Dodatkowo histamina promuje syntezę prostaglandyn (PG) – szczególnie PGE2 i PGI2 – poprzez receptory H1. Blokowanie receptorów H1 może zaburzać produkcję PG, co zostało powiązane z objawami neuropsychiatrycznymi, ponieważ PGE2 obniża centralne poziomy dopaminy.

Racemiczna formulacja cetirizine może przyczyniać się do jej wyższego ryzyka neuropsychiatrycznego. Tylko enancjomer R (levocetirizine) ma znaczącą aktywność antagonistyczną H1. Enancjomer S (dextrocetirizine) ma znacznie niższe powinowactwo do H1, ale może nadal zakłócać systemy neuroprzekaźnikowe takie jak GABA i 5-HT, potencjalnie zwiększając ryzyko zaburzeń nastroju.

Jeśli chodzi o zaburzenia snu, levocetirizine ma około dwukrotnie wyższe powinowactwo do ludzkich receptorów H1 w porównaniu z cetirizine, co może prowadzić do bardziej wyraźnych efektów na architekturę snu. Neurony histaminergiczne, zlokalizowane głównie w jądrze guzowato-suteczkowym (TMN) tylnego podwzgórza, projekują szeroko w całym mózgu – w tym do kluczowych obszarów regulujących sen, takich jak jądro przedwzrokowe brzuszno-boczne (VLPO).

Co te odkrycia oznaczają dla codziennej praktyki lekarskiej?

Wyniki badania dostarczają kluczowych wskazówek dla indywidualizacji terapii antyhistaminowej. Cetirizine generalnie wykazywała wyższe intensywności sygnału dla depresji, lęku i nadużywania/uzależnienia od leku niż levocetirizine, z unikalnymi powiązaniami z zaburzeniami poznawczymi i migreną. W przeciwieństwie, levocetirizine wykazywała bardziej skoncentrowany sygnał dla ADE związanych ze snem, a jej stosowanie wymaga czujności wobec poważnych zdarzeń psychiatrycznych, takich jak próby samobójcze i myśli samobójcze.

W populacji pediatrycznej preferowanie cetirizine może być uzasadnione ze względu na niższe ryzyko drgawek gorączkowych i epilepsji obserwowanych przy levocetirizine. U pacjentów starszych należy zachować szczególną ostrożność: cetirizine była związana z krwotokiem podpajęczynówkowym, przemijającym atakiem niedokrwiennym i niedrożnością tętnicy szyjnej, podczas gdy levocetirizine wiązała się z encefalopatią wątrobową. Te odkrycia podkreślają konieczność indywidualnej oceny ryzyka u pacjentów starszych w oparciu o ich choroby współistniejące.

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem zaburzeń snu mogą odnieść większe korzyści z cetirizine lub alternatywnych antyhistaminików o niższej aktywności w ośrodkowym układzie nerwowym. Z kolei przewaga farmakokinetyczna levocetirizine – wyższe wiązanie z białkami osocza i niższa objętość dystrybucji – przyczynia się do jej niższego potencjału uzależnienia i nadużywania, wspierając jej rozważenie jako preferowanej opcji w długoterminowej terapii antyhistaminowej.

Kluczowe jest wczesne monitorowanie pacjentów, szczególnie w pierwszych 30 dniach terapii, kiedy zdarzenia niepożądane kumulują się najszybciej. U osób starszych przyjmujących levocetirizine okno aktywnego nadzoru powinno być wydłużone do co najmniej 90 dni ze względu na rozproszony wzorzec czasowy wystąpienia zdarzeń.

Jakie ograniczenia należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Pogłębiona analiza była utrudniona przez problemy z niedoszacowaniem zgłoszeń i nieadekwatnymi informacjami w bazie FAERS. Ze względu na braki w bazie danych niemożliwe było również bezpośrednie oszacowanie różnic w ryzyku względnym między dwoma lekami. Brak szczegółowych informacji klinicznych pacjentów, w tym chorób współistniejących, uniemożliwiał dostosowanie do potencjalnych czynników zakłócających.

Ponadto, analizy dysproporcjonalności mogą jedynie sugerować potencjalne sygnały i nie ustanawiają związku przyczynowego ani nie mierzą prawdziwego ryzyka. Prawdziwa częstość występowania ADE nie mogła zostać określona ze względu na brak danych dotyczących populacji otrzymującej przepisy. Wysokie wskaźniki brakujących danych dla kluczowych zmiennych, takich jak wiek i płeć w bazie FAERS, uniemożliwiły przeprowadzenie wieloczynnikowej regresji logistycznej.

Silne wykryte sygnały mogą odzwierciedlać wysokie wskaźniki zgłoszeń, a nie prawdziwą częstość występowania, potencjalnie obciążając oceny bezpieczeństwa. Te ograniczenia podkreślają potrzebę ostrożnej interpretacji wyników i dalszych badań w celu walidacji rezultatów. Szczególnie istotne jest przeprowadzenie kontrolowanych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić obserwowane różnice w profilach bezpieczeństwa między cetirizine i levocetirizine w określonych populacjach pacjentów.

Czy wyniki te powinny zmienić nasze podejście do wyboru antyhistaminiku?

Badanie systematycznie zidentyfikowało odrębne profile bezpieczeństwa neuropsychiatrycznego dla cetirizine i levocetirizine, dostarczając tym samym kluczowej podstawy dla racjonalnego podejmowania decyzji terapeutycznych. Senność, zawroty głowy, ból głowy i bezsenność stanowią wspólne działania niepożądane o wysokiej sile sygnału dla obu leków, reprezentując kluczowe wspólne ryzyka ośrodkowego układu nerwowego wymagające szczególnej uwagi w praktyce klinicznej. Różnice między lekami nabierają znaczenia w kontekście specyficznych grup pacjentów. U osób z historią psychiatryczną lub ryzykiem zaburzeń nastroju, wybór między cetirizine a levocetirizine powinien uwzględniać wyższe sygnały depresji i lęku dla cetirizine. W populacjach specjalnych – dzieci i osoby starsze – różnice w profilach bezpieczeństwa są szczególnie istotne. To badanie dostarcza dowodów wspierających bardziej zindywidualizowane podejście do wyboru antyhistaminiku drugiej generacji, wykraczające poza tradycyjne założenie o ich równoważności klinicznej.