Proleki lewocetyryzyny w terapii alergicznego nieżytu nosa – nowe rozwiązania

Jakie są globalne trendy alergicznego nieżytu nosa?

Alergiczny nieżyt nosa (AR) stanowi powszechne niezakaźne schorzenie zapalne o znacznym rozpowszechnieniu na całym świecie. Według badania ISAAC faza III (obejmującego dane z 236 ośrodków w 98 krajach), częstość występowania AR wzrasta z 8,5% u osób w wieku 6-7 lat do 14,6% u osób w wieku 13-14 lat. W populacji osób w wieku 20-44 lat częstość AR waha się od 11,8% w Oviedo (Hiszpania) do 46,0% w Melbourne (Australia). W Korei Południowej średnio 83,14 osoby na 1000 mieszkańców są diagnozowane z AR, przy czym szczególnie wysoki odsetek (38,4%) występuje u dzieci poniżej 10 roku życia, z tendencją wzrostową, co przekłada się na rosnące obciążenie społeczno-ekonomiczne.

Zgodnie z wytycznymi ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), AR można klasyfikować w oparciu o czas trwania (okresowy lub przewlekły) oraz nasilenie objawów (łagodne do umiarkowanych lub ciężkie). AR okresowy definiuje się jako objawy występujące rzadziej niż przez 4 kolejne dni w tygodniu lub krócej niż przez 4 kolejne tygodnie w roku. AR przewlekły charakteryzuje się objawami występującymi częściej niż przez 4 kolejne dni w tygodniu i dłużej niż przez 4 kolejne tygodnie w roku. Objawy AR są wywoływane nadwrażliwością na alergeny i są głównie mediowane przez uwalnianie histaminy z komórek tucznych, co sprzyja rekrutacji komórek immunologicznych, podczas gdy hiperplazja komórek kubkowych przyczynia się do nadmiernego wydzielania wodnistej wydzieliny.

Jakie metody terapii przynoszą optymalne efekty?

W leczeniu objawowym zaleca się doustne leki przeciwhistaminowe i donosowe aerozole kortykosteroidowe. Podanie donosowe zapewnia lepszą skuteczność w łagodzeniu przekrwienia błony śluzowej nosa i kichania, jednak ograniczenia takie jak słaba przenośność i gorzki posmak mogą zmniejszać współpracę pacjentów pediatrycznych. Ponadto leki przeciwhistaminowe są preferowane w stosunku do preparatów donosowych ze względu na ich niższy koszt.

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji są znane z przenikania przez barierę krew-mózg (BBB) i działania na receptory H1 zaangażowane w regulację cyklu snu i czuwania, co powoduje senność jako częsty efekt niepożądany. W związku z tym nie są zalecane do długotrwałego stosowania. Natomiast leki przeciwhistaminowe drugiej generacji lub późniejsze są preferowane ze względu na ich wysoką selektywność wobec obwodowych receptorów H1 i zmniejszoną aktywność antycholinergiczną. Lewocetryzyna (LCZ), sklasyfikowana jako lek przeciwhistaminowy generacji “dwa i pół”, stanowi udoskonalony składnik farmaceutyczny, z którego usunięto dekstrocetyryzynę (enancjomer S), związaną z profilami działań niepożądanych. W zakresie dawek terapeutycznych stosowanych w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i pokrzywki, LCZ wykazuje zajętość receptora H1 w mózgu na poziomie około 8,1%, co jest uznawane za klinicznie nieistotne, gdy wartość ta jest poniżej 10%. Ponadto badania kliniczne porównujące lewocetyryzynę i feksofenadynę nie wykazały istotnych różnic w działaniach niepożądanych związanych z sedacją.

Czy nowe technologie poprawią farmakokinetykę leków?

Przedłużone uwalnianie leków z określonych miejsc oferuje korzyści kliniczne w leczeniu i zarządzaniu różnymi chorobami, w tym zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Badacze dążą do projektowania i rozwijania bardziej innowacyjnych i skutecznych podejść terapeutycznych dla szerokiego zakresu chorób. Pomimo że alergiczny nieżyt nosa nie wpływa bezpośrednio na przeżycie i może wydawać się mniej szkodliwy w porównaniu z innymi schorzeniami, pacjenci pediatryczni i nastoletni z przewlekłym alergicznym nieżytem nosa często napotykają trudności w utrzymaniu konsekwentnego przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków. Słabe przestrzeganie zaleceń może prowadzić do zaburzeń snu i pogorszenia wyników w nauce. Chociaż dożylny preparat QUZYTTIR^® (Cetirizine HCl) został zatwierdzony przez FDA w 2019 roku do leczenia ostrej pokrzywki jako alternatywa dla podania doustnego u pacjentów pediatrycznych, pozostaje on niewystarczający dla pacjentów wymagających długotrwałej terapii. Dodatkowo, wstrzyknięcia domięśniowe zostały szeroko zaakceptowane do szczepień noworodków i są uważane za wykonalne do podawania w mięśniach naramiennych lub udowych u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 18 lat.

Zastosowanie kwasu poli(mlekowego-ko-glikolowego) stanowi szeroko ustanowioną technologię przekształcania doustnych leków w długodziałające preparaty do wstrzykiwań. Do 2022 roku łącznie 25 produktów opartych na PLGA otrzymało zatwierdzenie FDA. Jednakże w przypadku leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak LCZ 2HCl, wydajność enkapsulacji mikrocząstek PLGA jest znacznie niska, co skutkuje nieodłącznymi ograniczeniami w zdolności ładowania leku. Technologie wykorzystujące samoorganizujące się nanocząstki lipidowe (LNP) umożliwiają enkapsulację leków rozpuszczalnych w wodzie z wysoką wydajnością enkapsulacji, takich jak mRNA, i ułatwiają dostarczanie do określonych miejsc biologicznych. Jednak ograniczenia patentowe dotyczące określonego lipidu i wysokie koszty produkcji pozostają barierami dla rozwoju farmaceutycznego.

Jak skutecznie syntetyzować proleki LCZ?

Od przeszłości do teraźniejszości, jedną szeroko stosowaną strategią do formułowania długodziałających iniekcji jest podejście prolek, gdy peptydy lub leki posiadają grupy funkcyjne takie jak hydroksylowa (-OH), karboksylowa (-COOH) lub aminowa. W formulacjach dostępnych na rynku, nasycone łańcuchy tłuszczowe są powszechnie stosowane jako grupy promocyjne, a wprowadzenie wiązań estrowych jest wybierane w celu umożliwienia odpowiedniego rozszczepiania enzymatycznego. Strategia ta jest uważana za bezpieczną, ponieważ acetylocholinoesteraza i butyrylocholinoesteraza są obficie obecne w ludzkich tkankach mięśniowych i płynach ustrojowych, a rozszczepialne łańcuchy tłuszczowe mogą być wykorzystywane w metabolizmie energetycznym. To podejście prolek oferuje opłacalną metodę modulowania właściwości fizykochemicznych, przepuszczalności i czasu działania leku. Czas działania może być regulowany przez zmianę długości łańcucha, co z kolei pośrednio wpływa na parametry farmakokinetyczne leku macierzystego, w tym jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie.

Niniejsze badanie miało na celu syntezę proleków LCZ z alkoholami alkilowymi o różnej długości łańcucha do wstrzyknięć domięśniowych, aby osiągnąć przedłużone uwalnianie leku macierzystego przez okres miesiąca. Dodatkowo oceniono właściwości fizykochemiczne proleków in vitro i opracowano system depot oparty na oleju, umożliwiający wstrzyknięcie domięśniowe.

W badaniu wykorzystano LCZ 2HCl, który został dostarczony przez Daewon Pharmaceutical (Seul, Republika Korei). Inne materiały obejmowały benzoesan benzylu (BB), alkohol benzylowy (BA), 1-dekanol, 1-dodekanol, polisorbat 80 (TW80), dimetylosulfotlenek (DMSO), esterazę wątrobową świni (PLE) i butylohydroksytoluen (BHT). Super Refined^TM olej rycynowy (CO) został dostarczony przez Croda (East Yorkshire, UK). Wodorowęglan sodu, siarczan sodu, kwas siarkowy, metanol, octan etylu, acetonitryl (ACN), chlorometan (MC), kwas mrówkowy, mrówczan amonu i inne odczynniki chemiczne uzyskano z Samchun chemicals (Seul, Republika Korei).

Syntezę proleków LCZ przeprowadzono metodą estryfikacji Fischera, mieszając proszek LCZ 2HCl z alkoholem alkilowym, kwasem siarkowym i tetrahydrofuranem, a następnie mieszając w temperaturze 90°C przez noc. Po zakończeniu estryfikacji, kolbę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodano octan etylu. Produkt przeniesiono do rozdzielacza i dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, aby zneutralizować kwas nieorganiczny. Fazę organiczną przemyto roztworem solanki i siarczanem sodu. Pozostałą fazę organiczną zatężono przy użyciu wyparki rozpuszczalnikowej. Surowy związek załadowano na Silicagel 60, upakowany w kolumnie szklanej. Produkt końcowy uzyskano przez rozpuszczalnik (MC:MeOH = 1:9). Masy cząsteczkowe proleków LCZ wynosiły 529,16 g/mol i 557,22 g/mol. Clog P obliczono przy użyciu oprogramowania ChemDraw 15.1.

Jak zidentyfikować i ocenić właściwości proleków?

Widma ¹H NMR końcowych związków zarejestrowano na spektrometrze JNM-ECZ600R NMR działającym przy 600 MHz. Widma ¹H NMR zarejestrowano przy użyciu CDCl₃ jako rozpuszczalnika, a przesunięcia chemiczne (δ) podano w ppm względem TMS jako standardu wewnętrznego. Widma FT-IR LCZ 2HCl, LCZ-D, LCZ-L i mieszaniny fizycznej (PM) przygotowano przy użyciu urządzenia Cary 630 wyposażonego w akcesorium ATR. Analizę różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) przeprowadzono przy użyciu DSC 214 Polyma. Badanie rozszczepiania wiązania estrowego przeprowadzono przy użyciu PLE w celu oceny stosunku hydrolizy. Hydrolizę proleków w osoczu szczura oceniono, dodając roztwory zapasowe LCZ i jego proleków do heparynizowanego osocza szczura.

Wszystkie formulacje przygotowano metodą prostego mieszania. Roztwór LCZ 2HCl (0,15 mg/ml) do podania doustnego przygotowano bezpośrednio przed podaniem. Proleki LCZ (150 mg/g, równoważnik LCZ 2HCl) zmieszano z fazą organiczną składającą się z benzoesanu benzylu i oleju rycynowego (6:4, v/v) przy użyciu mieszadła magnetycznego przez 3 godziny. Profile farmakokinetyczne LCZ i jego proleków oceniono u samców szczurów SD. F1 podawano doustnie w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie przez siedem kolejnych dni. Próbki krwi pobierano od szczurów w dniu 1 i dniu 7 o godzinie 0, 0,5, 1, 2, 4 i 6. W dniach pośrednich (dni 2-6) pobierano pojedynczą próbkę krwi przed podaniem.

Widma FT-IR różnych próbek przedstawiono na Rysunku 2A. LCZ wykazywał charakterystyczne rozciąganie karbonylowe (C=O) przy 1760 cm^-1, wskazujące na grupę funkcyjną kwasu karboksylowego. W syntetyzowanych prolekach LCZ zaobserwowano przesunięte rozciąganie estrowe (C=O) przy 1750 cm^-1, wraz z pasmem rozciągania C-O przy 1125 cm^-1. Rozciąganie alkoholu (O-H) przy 2850 cm^-1 zniknęło, wskazując na tworzenie wiązania estrowego między LCZ a grupami alkoholowymi.

Termogramy DSC LCZ i jego syntetyzowanych proleków przedstawiono na Rysunku 2B. LCZ wykazywał pik endotermiczny między 215 a 225°C, odpowiadający jego temperaturze topnienia. Proleki LCZ nie wykazywały żadnej temperatury topnienia i istniały jako lepkie, przezroczyste żółte ciecze o konsystencji podobnej do oleju, które nie stały się stałe nawet w warunkach przechowywania w -20°C. Dlatego przechowywano je w -70°C do kolejnych eksperymentów.

Rozpuszczalność proleku w wodzie, określona w badaniu wstępnym, była poniżej granicy wykrywalności metody HPLC (0,2 μg/ml). Dlatego DMSO wybrano jako współrozpuszczalnik, aby ułatwić mieszanie z wodą bez hamowania enzymatycznej konwersji proleku. Zgłoszono, że użycie 10% DMSO utrzymuje ponad 90% aktywności enzymatycznej PLE. W tych warunkach rozpuszczalnika, rozpuszczalność zarówno LCZ, jak i jego proleków wystarczająco pokrywała eksperymentalny zakres stężeń, i nie zaobserwowano degradacji przez okres do 24 godzin, potwierdzając ich stabilność.

Czy kinetyka enzymatyczna ujawnia różnice między prolekami?

Hydroliza enzymatyczna LCZ-D i LCZ-L została oceniona przy użyciu PLE w stężeniach 2,0, 0,5 i 0,2 jednostki/ml, a także w osoczu szczura. Okres półtrwania (T_1/2) zdefiniowano jako czas wymagany do 50% degradacji każdego proleku. Przy 2,0 jednostki/ml PLE, LCZ-D wykazywał szybką hydrolizę z T_1/2 szacowanym na 1 godzinę, podczas gdy LCZ-L wykazywał wolniejszą degradację z T_1/2 szacowanym na 2 godziny. Przy 0,5 jednostki/ml, wartości T_1/2 zostały wydłużone do 3 godzin dla LCZ-D i 4 godzin dla LCZ-L. Dalsze zmniejszenie do 0,2 jednostki/ml skutkowało wartościami T_1/2 wynoszącymi odpowiednio 4 i 5 godzin. W osoczu szczura hydroliza była nieco wolniejsza niż obserwowana przy 0,5 jednostki/ml PLE, ale względne profile degradacji obu proleków zostały zachowane. We wszystkich warunkach, lewocetryzyna była ilościowo uwalniana, z prawie pełnym bilansem masy, wskazując na skuteczną konwersję obu proleków do związku macierzystego.

W przypadkach, gdy stężenie substratu jest niskie lub z powodu innych niezdefiniowanych czynników, kinetyka enzymatyczna może odbiegać od modelu Michaelisa-Menten i zamiast tego podążać za kinetyką pierwszego rzędu. Stałe szybkości pierwszego rzędu (kobs) LCZ-D przy 2,0, 0,5 i 0,2 jednostki/ml dla PLE i osocza szczura wynosiły odpowiednio 0,580, 0,253, 0,201 i 0,229 h^-1 (R² = 0,980), podczas gdy dla LCZ-L wynosiły odpowiednio 0,498, 0,165, 0,127 i 0,157 h^-1 (R² = 0,970). Szybkość hydrolizy proleków LCZ następowała w następującej kolejności: PLE 2,0 > 0,5 > osocze > 0,2 jednostki/ml. Liniowość dopasowań regresji potwierdza ważność modelu kinetycznego pierwszego rzędu i wspiera założenie, że stężenie leku (0,54 mM równoważnika LCZ) użyte w eksperymencie było poniżej wartości k_m.

Jakie są różnice w ekspozycji systemowej przy różnych formulacjach?

Oceny farmakokinetyczne przeprowadzono u samców szczurów Sprague Dawley w celu porównania podania doustnego i domięśniowego. Po codziennym doustnym podawaniu F1 (roztwór LCZ), wartości C_max w dniu 1 i dniu 7 wynosiły odpowiednio 7,31 ± 1,85 i 9,35 ± 1,32 ng/ml. Odpowiednie wartości AUC_0-1d i AUC_0-7d wynosiły 52,72 ± 11,86 i 47,78 ± 8,10 h·ng/ml. T_max obserwowano konsekwentnie po 30 minutach dla obu punktów czasowych, i nie zaobserwowano dowodów na kumulację leku podczas 7-dniowego powtarzanego podawania. Natomiast pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe F2 (LCZ-D) do mięśnia uda skutkowało C_max wynoszącym 13,95 ± 2,24 ng/ml, przy czym T_max występował w dniu 3. AUC_0-45d wynosiło 6423,12 ± 1063,11 h·ng/ml, co stanowi 4,06-krotny wzrost w porównaniu z teoretycznym skumulowanym AUC_0-30d podania F1.

F3 (LCZ-L) wykazywał C_max wynoszący 5,12 ± 1,73 ng/ml, również z T_max w dniu 3, i AUC_0-45d wynoszącym 2109,22 ± 497,96 h·ng/ml, co było 1,33-krotnie wyższe niż teoretyczne AUC_0-30d F1. Ponadto, średnie czasy przebywania (MRT) F2 i F3 zostały wydłużone odpowiednio 2,38- i 2,47-krotnie w porównaniu z F1 znormalizowanym do 30-dniowego okresu. Wyniki te wskazują, że oba proleki LCZ-D i LCZ-L zapewniają przedłużoną ekspozycję systemową, a LCZ-D wydaje się oferować bardziej korzystne wyniki niż LCZ-L pod względem osiągania i utrzymywania zamierzonej ekspozycji systemowej.

Dla F4 (LCZ-L), formulacja została zaprojektowana z podwójnym stężeniem leku w porównaniu do F3. Chociaż C_max F4 nieznacznie zmniejszył się do 4,94 ± 1,51 ng/ml, nie było zauważalnej różnicy w T_max lub AUC_0-45d, co sugeruje, że właściwości fizykochemiczne proleku, a nie stężenie leku, mogą odgrywać dominującą rolę w wpływaniu na absorpcję systemową. Dla F5 (LCZ-L z 1% TW80), C_max wynosił 11,76 ± 1,44 ng/ml, wskazując na 2,30-krotne zwiększenie w porównaniu do F3, podczas gdy T_max pozostał niezmieniony. Jednak stężenia w osoczu F5 szybko spadły po osiągnięciu C_max, stając się porównywalne z F3 do dnia 14. AUC_0-45d wynosiło 2761,46 ± 596,15 h·ng/ml, co jest około 1,3-krotnie wyższe niż dla F3. Dla F6 (LCZ-L z 3% alkoholu benzylowego), C_max wynosił 20,03 ± 3,45 ng/ml, co stanowi 2,30-krotny wzrost w porównaniu do F3. T_max był nieznacznie opóźniony do dnia 5. AUC_0-45d wynosiło 7618,75 ± 1539,69 h·ng/ml, co odpowiada 3,91-krotnemu wzrostowi w stosunku do F3.

Obliczone wartości log P LCZ-D, LCZ-L, Tween 80, benzoesanu benzylu i alkoholu benzylowego wynosiły odpowiednio 9,32, 10,38, 4,39, 3,98 i 1,10. Stosunkowo mała różnica w log P między LCZ-D i LCZ-L skutkowała znaczną różnicą w ekspozycji systemowej. Włączenie substancji pomocniczych o niższych wartościach log P dodatkowo zmniejszyło ogólną lipofilność formulacji, co z kolei zwiększyło ekspozycję systemową.

Jak przekładają się badania na praktykę kliniczną?

Podczas badania stabilności proleków LCZ, LCZ był jedynym zanieczyszczeniem degradacyjnym wykrywanym metodą HPLC, bez obserwacji innych zanieczyszczeń. Zgodnie z wytycznymi ICH Q3A(R2) i Q3B(R2), “zanieczyszczenia, które są również znaczącymi metabolitami obecnymi w badaniach na zwierzętach i/lub ludziach, są ogólnie uważane za kwalifikowane”. Ponieważ LCZ jest aktywnym metabolitem proleku w tym badaniu, uważa się, że ten wymóg ma zastosowanie ze zmniejszoną surowością. Wstępne badania wymuszonej degradacji wykazały, że formulacja proleku jest podatna na stres oksydacyjny. Dlatego BHT wybrano jako przeciwutleniacz kompatybilny z formulacjami na bazie lipidów. Po 6 tygodniach przechowywania w temperaturze 60°C, F7 (zawierający 0,03% BHT) wykazywał 1,17% degradacji proleku. Wynik ten odzwierciedla 4,03-krotne zmniejszenie degradacji w stosunku do formulacji F3 (bez BHT), która wykazywała 4,72% degradacji w identycznych warunkach. Dlatego wyniki te pokazują, że dodanie BHT jest skuteczne w tłumieniu degradacji oksydacyjnej i przyczynia się do poprawy stabilności chemicznej proleku LCZ.

Badanie to miało na celu opracowanie i ocenę długodziałających formulacji iniekcyjnych LCZ poprzez syntezę proleków z różnymi grupami promocyjnymi i formulowanie ich z substancjami pomocniczymi na bazie lipidów. Spośród testowanych formulacji, LCZ-L wykazał korzystne właściwości farmakokinetyczne, utrzymując terapeutyczne stężenia w osoczu przez ponad 30 dni bez wywoływania gwałtownego uwolnienia. Ekspozycja systemowa była skutecznie modulowana poprzez zmiany w strukturze chemicznej i składzie substancji pomocniczych poprzez zmiany wartości log P. Wyniki te potwierdzają potencjalne zastosowanie proleków LCZ do przedłużonego i bezpiecznego dostarczania leków.

W poprzednio opublikowanym badaniu, doustne podanie LCZ u dzieci w wieku 6-11 lat dawało C_max wynoszące 450 ± 0,1 ng/ml. Wartości EC₅₀ zgłoszono jako 1,4 ± 0,1 ng/ml dla tłumienia rumienia i 16,1 ± 2,2 ng/ml dla tłumienia bąbli. W obecnym badaniu, szczurom podawano dawkę równoważną dla człowieka (HED) skalowaną o współczynnik sześć; jednak ekspozycja systemowa była niższa niż zgłaszana u ludzi. Ta rozbieżność może być przypisana różnicom międzygatunkowym w szybkościach klirensu lub wiązaniu z białkami osocza. HED jest ogólnie określana przez uwzględnienie wagi, powierzchni ciała i wartości k_m zwierząt i ludzi. To obliczenie jest ważne dla określenia poziomów, przy których nie obserwuje się efektów niepożądanych (NOAEL), gdy lek jest po raz pierwszy podawany ludziom, a także do przewidywania ludzkich odstępów dawkowania w celu utrzymania skuteczności terapeutycznej i zminimalizowania toksyczności. Zgodnie z wytycznymi FDA, zaleca się współczynnik skalowania allometrycznego wynoszący 6,2 do konwertowania danych szczurów na dawki równoważne dla człowieka. Jednak w zależności od toksyczności leku, może być konieczne rozważenie niższej dawki początkowej.

Spośród testowanych formulacji, tylko LCZ-L nie przekroczył C_max F1 i wykazał dłuższe plateau stężenia w osoczu, wskazując na potencjalnie bezpieczniejszą ekspozycję systemową. Dlatego LCZ-L jest uważany za bardziej korzystny dla długodziałającego podawania pozajelitowego, ponieważ utrzymuje poziomy terapeutyczne przez co najmniej jeden miesiąc bez wywoływania efektu wybuchu. Pomimo tych ograniczeń translacyjnych, ustalenia te sugerują, że proleki LCZ mogłyby utrzymywać stężenia w osoczu przekraczające EC₅₀ dla tłumienia bąbli u ludzi przez co najmniej 30 dni.

Podsumowując, badanie to miało na celu opracowanie i ocenę długodziałających formulacji iniekcyjnych LCZ poprzez syntezę proleków z różnymi grupami promocyjnymi i formulowanie ich z substancjami pomocniczymi na bazie lipidów. Spośród testowanych formulacji, LCZ-L wykazał korzystne właściwości farmakokinetyczne, utrzymując terapeutyczne stężenia w osoczu przez ponad 30 dni bez wywoływania gwałtownego uwolnienia. Ekspozycja systemowa była skutecznie modulowana poprzez zmiany w strukturze chemicznej i składzie substancji pomocniczych poprzez zmiany wartości log P. Wyniki te potwierdzają potencjalne zastosowanie proleków LCZ do przedłużonego i bezpiecznego dostarczania leków.

Podsumowanie

Przedstawione badanie koncentruje się na opracowaniu i ocenie długodziałających formulacji iniekcyjnych lewocetyryzyny (LCZ) w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Badacze zsyntetyzowali proleki LCZ z różnymi grupami promocyjnymi i sformułowali je z substancjami pomocniczymi na bazie lipidów. Szczególnie obiecujące wyniki uzyskano dla proleku LCZ-L, który utrzymywał terapeutyczne stężenia w osoczu przez ponad 30 dni bez gwałtownego uwolnienia. Ekspozycję systemową skutecznie modulowano poprzez modyfikacje struktury chemicznej i składu substancji pomocniczych. Badania stabilności wykazały, że dodatek przeciwutleniacza BHT znacząco poprawia trwałość chemiczną proleku. Wyniki potwierdzają potencjał proleków LCZ w zapewnieniu przedłużonego i bezpiecznego dostarczania leku, co może znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.